Анализ на биохимическом уровне синапсы. Генетический анализ на уровне ЭЭГ вряд ли будет успешным, несмотря на то что концептуально он более удовлетворителен, чем анализ поведенческих фенотипов. Проблему и белков может влиять на деятельность мозга? Известно, что основными функциональными компонентами нервной системы являются нейроны [55]. Нейрон представляет собой клетку с одним ядром, одним длинным отростком, который называется нейритом или аксоном и служит эффекторным органом нейрона, и рядом сложно ветвящихся дендритов, образующих контакты с другими нервными клетками посредством так называемых синапсов. Рис. 8.28 демонстрирует основные органеллы синапса. Пресинаптическое окончание и постсинаптическая мембрана полностью изолированы друг от друга узкой синаптической щелью. Когда нервный импульс достигает пресинаптического окончания, передача через синапс осуществляется не электрическим, а химическим способом Особые вещества, служащие передатчиками (медиаторами), упакованы порциями из нескольких тысяч молекул в пузырьках пресинаптических окончаний. Прибывающий импульс приводит к тому, что один или несколько пузырьков высвобождают молекулы передатчика (медиатора) в синаптическую щель. Таким образом, медиатор может подействовать на особые рецепторные участки постсинаптической мембраны Это взаимодействие приводит к диффузии ионов Na+ через мембрану, что вызывает изменение электрического потенциала. Существуют два типа синапсов - возбуждающие и тормозные. Когда нейрон получает достаточное количество импульсов через возбуждающие синапсы, его аксон «срабатывает», т.е. генерирует импульс. С другой стороны, тормозные синапсы могут вызвать гиперполяризацюо постсинаптической мембраны, которая не позволяет деполяризации достичь критического уровня, выше которого нейрон начинает генерировать импульсы. Таким способом возбуждающий импульс может передаваться другим возбуждающим нервным клеткам, число которых постоянно нарастает; «цепная реакция» не переходит во «взрыв», благодаря вставленным в цепочки тормозным нервным клеткам [55].

Именно в этой последовательности событий возможна генетическая изменчивость. Например, ферменты синтеза и расщепления молекул медиаторов могут обладать различной активностью, мембраны могут иметь структурные отличия, сказывающиеся на их проницаемости для молекул нейромедиаторов или ферментов, могут существовать различия в рецепторах и, наконец, на функции синапса могут оказывать влияние внешние регулирующие воздействия на разных уровнях. Самая простая возможность состоит в изменении количества молекул медиатора. В самом деле, некоторые результаты исследования психических заболеваний указывают на аномалии нейромедиаторной функции.

Химические типы нейромедиаторов (рис. 8.29). В качестве нейромедиаторов в мозге используется несколько соединений; синапсы специализируются на одном типе медиатора. Наиболее изученные на сегодняшний день медиаторы-норадреналин (адренергические синапсы) и ацетилхолин (холинергические синапсы). Этот факт можно объяснить чисто методическими причинами: указанные медиаторы можно исследовать в клетках периферической нервной системы. Например, нейроны симпатической нервной системы являются адренергическими, нейроны парасимпатической нервной системы-холинергическими. Однако в мозге эти два типа синапсов вместе принадлежат лишь небольшой части всех нейронов; в качестве нейромедиаторов здесь действует ряд аминокислот (гистамин, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, глицин и другие). Существенным для синаптической активности является не только синтез, но и процесс инактивации медиатора. На рис. 8.29 представлены основные их типы.

Особый интерес вызывают два класса веществ, которые, по-видимому, изменяются при аффективных расстройствах и шизофренических психозах катехоламины-норадреналин и адреналин с их предшественниками; индоламины- особенно 5-окситриптамин (серотонин). Мы ограничимся рассмотрением только одной группы-катехоламинов.

Катехоламины. Адреналин и норадреналин образуются из тирозина. Деятельность адренергического синапса представлена на рис. 8.28. Мы используем этот пример для демонстрации возможных мишеней генетической изменчивости и одновременно для демонстрации экспериментальных подходов к анализу этой изменчивости. В контексте нашей книги мы можем представить только очень упрощенную картину. Норадреналин, не использующийся как медиатор или уже выполнивший свою роль, должен быть инактивирован. Неоднократно изучалось участие двух ферментов в этом процессе - катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и моноаминоксидазы (МАО). Путем изменения синтеза или деградации норадреналина его концентрация может быть повышена или снижена вплоть до полного исчезновения норадреналина в синапсах.
Генетический анализ изменчивости этих и других ферментов мозга трудно осуществить, так как человеческий мозг недоступен для прямого исследования. Есть два пути для преодоления этой трудности:

1) эксперименты на животных;
2) изучение аналогичных ферментов в других, более доступных тканях.

Эксперименты на животных по изучению генетической изменчивости метаболизма катехоламинов [2002; 2021; 2022]. Было обнаружено, что в надпочечниках мышей линии BALB/c активность ферментов тирозингидроксилазы, дофамин-fi-гидроксилазы и фенилэтаноламин-М-метилтрансферазы примерно вдвое выше, чем у другой инбредной линии-BALB/cN. При исследовании Flt F2 и потомства от возвратного скрещивания было выяснено, что активность этих ферментов контролируют единичные гены; это означает, что либо структурные гены этих ферментов тесно сцеплены, либо они находятся под общим регуляторным генетическим контролем.

Установлено, что превращение норадреналина в адреналин зависит от уровня стероидов, на него влияют гипофизэктомия или холодовый стресс. Период времени, за который соответствующий фермент осуществляет расщепление, неодинаков у разных линий. Кроме того, межлинейные различия у мышей могут существовать даже в механизмах контроля [2002].

Другим источником генетической изменчивости служит сАМР, который, как было обнаружено, действует в качестве вторичного посредника для различных гормонов и нейромедиаторов [120; 220]. Установлено, что содержание сАМР в мозге четырех инбредных линий мышей различается.
Эти эксперименты говорят о том, как сложна регуляция количества норадреналина в адренер-гических синапсах мозга; уместно напомнить, что связанные с этим различия в адренергической активности коррелируют с различиями в поведении (разд. 8.1.2). Учитывая всю сложность этих процессов, трудно представить себе, каким должен быть подход к исследованию ферментов мозга у человека и как на основании определения активности ферментов у животных делать выводы о возможных различиях нейромедиаторной функции в человеческом мозге. И все же есть надежда, что эксперименты на животных приведут нас к открытию генетической изменчивости и, следовательно, помогут разобраться в генетике нормального и отклоняющегося от нормы поведения.

Психотропные вещества [2169]. Психофармакологические препараты могут оказывать влияние на симптомы аффективных расстройств и психических заболеваний. Это обстоятельство стимулирует исследование механизмов психических болезней. Было обнаружено, что указанные вещества влияют на медиаторную функцию в синапсах, особенно на функцию норадреналина. Отмечалось, например, что одни больные депрессией лучше реагируют на ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), а другие на трициклические антидепрессанты типа имипрамина. Более того, родственники пробанда, которые страдали депрессией, положительно реагировали на то же самое вещество, что и сам пробанд. Эта семейная тенденция отвечать на вещества преимущественно одного класса говорит о наличии генетической детерминированности. Оба соединения оказывают влияние на функцию норадреналина в адренергических синапсах ингибиторы МАО ослабляют деградацию адреналина, увеличивая тем самым его количество в синапсах. Трициклические антидепрессанты, такие, как имипрамин, угнетают обратный захват адреналина выделившим его нейроном, увеличивая таким образом пригодное для нейропередачи количество адреналина. Семейные различия в терапевтической эффективности этих веществ могли бы указывать на разного рода генетические аномалии на уровне синапсов. Определенные заключения на этот счет сделать, однако, трудно, поскольку между людьми существуют генетические различия в метаболизме данных веществ и, следовательно, в уровне их содержания в крови. Такие различия особенно тщательно были исследованы для трициклического антидепрессанта нортриптиллина, который лишь немного отличается от имипрамина [2169]. При объяснении психофармакологических реакций с точки зрения генетических различий всегда нужно рассматривать оба аспекта - метаболизм вещества и мишень его действия главным образом мозг. Крайне необходимы эксперименты, в которых уровень биосинтеза и концентрация в крови поддерживались бы постоянными с тем, чтобы можно было исследовать эффекты на уровне мозга. Исследования такого рода на людях необходимы не только для более глубокого понимания генетических основ аффективных и других психических заболеваний, но и для рационального их лечения с помощью фармакологических препаратов.