Генетическое изучение аффективных расстройств и шизофрении. Эффективные расстройства и шизофрения-это заболевания с ясно различимыми в большинстве случаев клиническими признаками. Генетические исследования этих состояний имеют длинную историю. После простого описания множества случаев заболеваний в преденделевский период в 1916 г. появилась классическая статья Рюдина (своей статистической основой обязанная сотрудничеству с Вайнбергом из знаменитой пары Харди-Вайнберг), которая стала образцом фенотипически-биометрического подхода к исследованию заболеваний такого рода. Следуя этому образцу, были проведены многие исследования на семьях и близнецах. С их помощью было четко показано, что генетическая предрасположенность занимает основное место среди причин аффективных расстройств и шизофрении (рис.#г36 и ?31). Кроме того, эта работа внесла существенный вклад в разработку более тонких статистических методов определения величин эмпирического риска, необходимых для генетических рекомендаций. Однако многих исследователей эти эмпирические данные не удовлетворили, был предпринят целый ряд попыток, по большей части тщетных, продвинуть генетический анализ ближе к уровню действия генов, для того чтобы раскрыть биологические основы этих заболеваний.

Аффективные расстройства включают маниакальнодепрессивные или биполярные заболевания и униполярную депрессию. Другая большая группа широко распространенных психозов обычно классифицируется как шизофрения. Аффективные расстройства характеризуются главным образом циклическими изменениями настроения (депрессия или мания), в то время как при шизофрении основными симптомами являются отклонения в характере мышления и потеря связи с реальностью.

Близнецовые и семейные исследования при аффективных расстройствах. В более ранних исследованиях группу аффективных расстройств рассматривали как единое целое. Исследования на близнецах и семьях, направленные на определение величин эмпирического риска для родственни, ков разной степени родства, Начались с изучения случайно подобранных групп больных и близнецов . На рис. 8?3? представлены опубликованные данные по близнецам. Очевидно, что конкордантность между МЗ близнецами намного выше, чем между ДЗ близнецами, что указывает (при условии простой интерпретации данных) на вклад генетических факторов. Особенно важно то, что величина конкордантности для 12 МЗ пар, воспитывавшихся раздель но, составляла 67%, т.е. имела тот же порядок, что и конкордантность у МЗ близнецов, воспитывавшихся вместе ?2252J. Но даже у МЗ близнецов конкордантность далека от полной, что свидетельствует о важности факторов окружающей среды. К сожалению, величины конкордантности на рис. 8.30 были подсчитаны без поправки на возраст. Поэтому не исключено, что некоторые из дискордантных пар со временем станут конкордантными.

Биполярный и униполярный типы: величины эмпирического риска. В близнецовых и семейных исследованиях больных с биполярными расстройствами, т.е. больных с чередующимися фазами мании и депрессии, не отделяли от больных, страдающих только депрессией (униполярные случаи). Леонгард ?21443 впервые предположил, что с генетических позиций эти два расстройства могут отличаться. Последующие исследования подтвердили, что у биполярных пробандов родственники, страдающие биполярными расстройствами, встречаются чаще, чем у монополярных пробандов. Однако распространенность униполярной депрессии среди родственников биполярных больных намного выше, чем в общей популяции. Эти выводы были сделаны при сравнительном изучении биологических и приемных родителей биполярных больных Установлено, что психопатология и особенно аффективные расстройства среди биологических родителей пробандов с биполярным психозом, воспитывавшихся приемными родителями, выражены в той же мере, что и среди родителей пробандов, воспитывавшихся в их родных семьях, тогда как частота психических расстройств у приемных родителей пробандов с маниакально-депрессивным психозом сходна с таковой у приемных родителей здоровых контрольных лиц.
Аналогичное исследование в случае депрессивных расстройств главным образом униполярного типа дало совершенно иной результат (Ч?ШЗЭ. Количество зарегистрированных психических заболеваний у приемных отцов было примерно в пять раз выше, чем в контроле (приемные отцы тщательно подобранных контрольных психически здоровых людей). С другой стороны, у биологических матерей пробандов женского пола было обнаружено только трехкратное увеличение частоты психических заболеваний. Эти данные указывают на важный вклад семейных экзогенных факторов в развитие униполярного аффективного заболевания. Кроме того, среди родственников больных аффективными расстройствами чаще наблюдались и некоторые другие психические нарушения, такие, как необычные колебания настроения, небольшая или умеренная депрессия, алкоголизм и острый нерецидивирующий психоз. Другой интересный аспект - половые различия. У биполярных пробандов близкие родственники женского пола в 1,5-2 раза чаще страдают психическими расстройствами, чем близкие родственники мужского пола. Среди близких родственников униполярных пробандов не было выявлено столь выраженных половых различий. В табл. 8.19 приведены наиболее важные величины эмпирического риска.

Недавно были предприняты попытки дальнейшего подразделения аффективных расстройств на биологически более однородные подгруппы. В замечательной работе Ангста [&ШЩ. выделены три подгруппы биполярного психоза в зависимости от того, преобладает ли депрессивная илиманиакальная фаза или обе возникают примерно с одинаковой частотой. Самый высокий риск заболевания для близких родственников был обнаружен в последней группе. Кроме того, генетический риск возрастает с увеличением в семье пораженных заболеваниями родственников.
Простые типы наследования. На первый взгляд имеющиеся данные об эмпирическом риске несовместимы с простьич типом наследования. Однако наблюдения доволь-но определенно говорят об участии, по крайней мере в некоторых случаях, главных генов. Описаны родословные, прямо указы-вающие на аутосомно-доминантный тип наследования. Есть такие, которые свидетельствуют о доминантном наследовании, сцепленном с Х-хромосомой; эти случаи характеризуются, по-видимому, ранним началом и хорошей реакцией на лечение литием [2245]. В таких семьях наблюдались биполярные и униполярные психозы как в тяжелой, так и в легкой, сомнительной форме. Отличить сцепленное с Х-хромосомой доминантное наследование от аутосомно-доминантного трудно (ста.разд. -ЭггЗ)г

Доводом в пользу локализации главного гена в Х-хромосоме могло бы стать обнаружение сцепления с Х-маркером, таким, как неспособность различать красный и зеленый цвета. Были приведены данные как в пользу сцепления с этим маркером, так и против него [20533. Некоторое сомнение порождалось Тем обстоятельством, что Xgrлокус тоже обнаруживал сцепление, несмотря на то что он расположен далеко от локусов, определяющих неспособность различать красный и зеленый цвета . Относительно недавнее исследование продемонстрировало в некоторых родословных тесное сцепление с дефектами цветового зрения при отсутствии сцепления с Хд р#8в]. Доля семейств с Х-сцепленным наследованием, по-видимому, невелика, так как в случайных сериях семей не было обнаружено уменьшения передачи от отца к сыну РЙНЮ}Нет никаких данных о сцеплении с X-маркерами в семьях, где обнаруживаются только униполярные психозы. Кроме того, в этой группе женщины страдают психическими расстройствами намного чаще, чем мужчины. Болезнь у них начинается обычно в более позднем возрасте, депрессии возникают в периоды гормональной нестабильности, характерной для беременности, послеродового периода и особенно для менопаузы. Таким образом, данные семейных исследований аффективных расстройств, подтверждая предположение о значимом генетическом вкладе в развитие этих заболеваний, указывают на их генетическую гетерогенность и различные биологические механизмы.

Близнецовые и семейные исследования при шизофрении [493; 2061; 2060; 2252: Результаты близнецовых исследований шизофрении суммированы на рис. 8.31. Демонстрируя в целом более высокую конкордантность между МЗ близнецами по сравнению с ДЗ, эти данные обнаруживают значительную степень статистической гетерогенности в конкордантности МЗ пар. Относительно недавние исследования выявляли, как правило, меньшую конкордантность, чем более давние работы. Это расхождение отчасти обусловлено способом оценки. Более ранние исследования основывались на сильно смещенных выборкахг Пробандов выбирали из случайных групп больных; авторы выясняли, имеют ли эти пробанды близнецов и страдают ли эти близнецы психическими расстройствами. С другой стороны, исследования, выполненные недавно в скандинавских странах [3042;-2 W8; 2217},- основаны на репрезентативных выборках из общей популяции. Сначала в популяции выявляли все близнецовые пары. Затем все пары, в которых по крайней мере один из близнецов страдал шизофренией, включали в исследование. Этот метод позволяет охватить пробандов с менее тяжелыми расстройствами, которые могут вообще не попасть в исследование, основанное на госпитальных выборках. Низкие величины конкордантности в таких работах не удивительны. О низких величинах конкордантности для МЗ близнецов с мягкой клинической симптоматологией не-однократно сообщали и другие авторы

Анализ дискордантных МЗ пар выявил межличностные различия в преморбидном периоде в детстве и юности . В табл. 8.20 представлены некоторые фак-торы окружающей среды, исследованные в работе на близнецах, проведенной в Финляндии. Описание четырех идентичных близнецов Дженьян г иллюстрирует, как, несмотря на идентичную генетическую конституцию, различия в состоянии здоровья близнецов, в отношении к ним родителей и сибсов, в сочетании с внешним стрессом приводят к тяжелым психозам одних, тогда как другие либо остаются здоровыми, либо страдают менее сильным расстройством. Один из аргументов против генетической интерпретации конкордантности между МЗ близнецами, выросшими вместе, основан на их тесном социальном взаимодействии, которое могло бы усиливать шизофреническую симптоматологию у второго близнеца при наличии заболевания у первого. Однако существуют данные по меньшей мере по 12 близнецовым парам, воспитывавшимся раздельно, в которых по крайней мере одиниз близнецов заболел шизофренией; в 7 парах другой близнец тоже был шизофреником [2061]. Эта цифра хорошо соответствует величинам, приводимым в исследованиях МЗ близнецов, воспитывавшихся вместе Другим аргументом могло бы быть то, что родители, страдающие шизофренией, создают особенно плохие условия для умственного развития ребенка и тем самым увеличивают для него риск тоже стать шизофреником. Ответ на этот вопрос можно получить при сравнительном исследовании детей дискордантных МЗ. Если присутствие или отсутствие родителя, страдающего шизофренией, является существенным фактором, то детей клинически здорового близнеца болезнь будет поражать реже, чем детей близнеца с шизофренией. Исследование, проведенное в Дании, не обнаружило такой закономерности и, следовательно, подтвердило справедли-вость генетической интерпретации §3940]. Анализ характера взаимодействий между родителями и близнецами показал, что в отношении МЗ близнецов их родители ведут себя, как правило, не более сходно, чем родители ДЗ близнецов, по отношению к своим детям. Это касается спонтанного поведения, но их реакции на МЗ близнецов похожи в большей мере, потому что эти близнецы ведут себя в большей степени одинаково {2102]. Величины эмпирического риска. Величины эмпирического риска для шизофрении предполагают следующие заключения.

1. У близких родственников шизофреников риск развития болезни в 10-20 раз выше, чем в общей популяции. Абсолютная величина риска составляет около 10-15%.
2. У родственников пробандов с кататонической или гебефренической симптоматологией риск выше, чем у родственников пробандов с параноидной, а также простой шизофренией.
3. Внутри семей существует корреляция клинических форм заболевания. Родственники больных с кататонической формой имеют больший риск заболеть кататони-ческой шизофренией, чем родственники
5 786

больных параноидной шизофренией. Однако у родственников больных ката-тонической и гебефренической формами риск заболеть параноидной шизофренией также увеличен по сравнению со средней величиной в популяции.
4. У сибсов пробандов риск минимален (около 10%), если оба родителя пробанда здоровы; он повышается до 15%, когда болен один из родителей, и становится еще выше (40-60%), когда больны оба.
5. Среди родственников шизофреников часто наблюдается тип личности, хотя и не явно патологический, но отклоняющийся от нормы и классифицируемый как шизоид [19].

Характерный пример величин риска представлен в табл раздгг Накопление в семьях психических расстройств не обязательно означает участие генетических факторов. К сходному результату могла бы привести патогенная семейная обстановка. Психиатры активно ищут такие семейные факторы. Результаты исследований на близнецах дают более веские свидетельства в пользу генетически контролируемой подверженности. Однако полезность данных по близнецам, особенно в области генетики поведения, по нашему мнению, можно оспаривать. Наилучший способ разделения вклада генетических и средовых влияний состоит в исследовании приемных детей в сопоставлении их с биологическими и приемными родителями
Исследование шизофрении у лиц, воспитывавшихся приемными родителями. Первое исследование такого рода по шизофрении было опубликовано Хестоном в 1966 году. Он исследовал взрослых, которые в детстве были отданы на воспитание и биологические матери которых страдали шизофренией. Пробанды были отделены от больных матерей, не имели с ними никаких контактов и не жили с родственниками по материнской линии.

Пятеро из 47 исследованных потомков были поражены шизофренией. Такая же частота наблюдается у детей, живших со своими родителями, которые страдали шизофренией. С другой стороны, ни один из 50 индивидов, составлявших соответствующую контрольную группу усыновленных лиц с родителями, не болевшими шизофренией, не стал шизофреником. Та половина детей (от матерей с шизофренией), которые не были больны в явной форме, обнаружили высокую психосоциальную неполноценность; другую половину составляли весьма преуспевающие взрослые люди.

Более тщательные исследования были выполнены коллективом американских и датских ученых в Дании. В этой стране хорошо поставлен учет, и можно получить надежные данные по усыновлению и шизофрении. Было обнаружено, что частота шизофрении среди биологических родственников приемных пробандовшизофреников примерно в три раза превышает частоту заболевания среди их приемных родственников, тогда как у приемных родителей пробандов шизофрения наблюдалась не чаще, чем у приемных родителей здоровых приемышей (они чаще демонстрировали другие типы психологических отклонений). Кроме того, риск заболеть шизофренией для детей, биологические родители которых страдают шизофренией, оказался одинаковым независимо от того, воспитывались ли они своими родными или были усыновлены в раннем детстве. Внутриутробные и перинатальные влияния от биологических матерей больных были исключены путем исследования усыновленных, которые были полусибсами шизофреников по отцовской линии и, следовательно, имели общую наследственность только с отцом. В этой группе шизофрения также наблюдалась чаще, чем в контрольной (приемыши, не имеющие больных шизофренией полусибсов или других родственников).

Биологические гипотезы шизофрении. Несмотря на все усилия, которые предпринимались исследователями в течение многих десятилетий, успехи в биологическом изучении шизофрении невелики. Анализировать данные трудно, потому что отсутствуют качественные или количественные критерии, по которым можно диагностировать шизофрению; более того, диагностические стандарты часто различаются у разных психиатров и в разных странах.

Все данные, полученные в исследованиях шизофрении на близнецах, в семьях и у приемных лиц, самым простым способом можно объяснить с помощью модели муль-тифакториального наследования в сочетании с пороговым эффектом. Эта формулировка не исключает возможности того, что в некоторых семьях в генетическую предрасположенность вносят свой вклад главные гены, так как вероятна генетическая гетерогенность между семьями. На предварительном уровне генетического анализа определяющую роль играет гипотеза о предрасположенности к стрессу [г9; 2060jr стрессовые ситуации, которые преодолеваются большинством индивидов или приводят у них к «невротическим» симптомам, у людей, предрасположенных генетически, могут вызывать шизофренический психоз. Это объяснение, однако, не совсем удовлетворительно. Вопрос состоит в том, какие генетически определяемые физиологические изменения увеличивают риск заболевания шизофренией? Как и в случае аффективных расстройств, имеющиеся в настоящее время гипотезы сконцентрированы на аномалиях в метаболизме нейромедиаторов . Например, метионин может вызывать у хронических шизофреников острые психотические реакции. Известно, что психотомиметическое вещество мескалин является метилированным производным дофамина-предшественника норадреналина. Возможно, что у некоторых больных шизофренией патологически повышено метилирование дофамина и метионин усиливает эту патологию, являясь источником метальных групп. Другими возможными кандидатами на роль эндогенных психотоксинов являются метилированные производные серотонина (5-окситриптамин). Метаболизм индолов в целом и серотонина, в частности, находится в настоящее время в центре внимания многих работ в этой области. Например, может быть снижено поглощение мозгом предшественника серотонина-триптофана; такая гипотеза согласуется с эффектом метионина, поскольку метионин конкурентно блокирует поглощение триптофана. Другая возможность заключается в нарушении баланса между дофаминовой системой, активность которой повышена, и серотониновой системой, активность которой снижена. Это нарушение аналогично тому, которое наблюдается при болезни Паркинсона, когда повышенная активность ацетилхолиновой системы сочетается со сниженной активностью дофаминовой системы (см. перечень нейромедиаторов на рис. Комбинированное введение триптофана с ингибиторами МАО (для предотвращения деградации серотонина) действительно приводит к улучшению состояния у некоторых больных шизофренией.

Эти примеры показывают, в каком направлении развивается мысль и идут эксперименты. Однако на сегодняшний день не располагай» какими-либо убедительными данными относительно биологических механизмов шизофрении. В настоящее время обсуждаются и другие гипотезы, например, затрагивающие свойства мембран и аномальные иммунные процессы. Результаты исследования близнецов и семей убедительно свидетельствуют о мультифакториальной генетической модели и генетической гетерогенности. Следовательно, во многих случаях подталкивать индивида к порогу психотического состояния и к психозу может не одна крупная биохимическая аномалия, а сумма нескольких или даже сумма нескольких небольших отклонений в сочетании с внешним стрессом. В других случаях решающей может быть одна крупная аномалия. История соматических теорий шизофрении не внушает оптимизма. Напрашивается простой вопрос: «Что такое шизофрения? Действительно ли она существует как единое заболевание «Шизофрения» в свете генетики человека. Известно, что диагностика шизофрении крайне трудна и. часто диагноз основан на довольно спорных критериях.вклад генетики человека втеорию болезней в более общем плане. Речь шла о том, что представление о единой основной причине заболевания возникло в последние десятилетия девятнадцатого столетия, когда ведущей областью медицинской науки была бактериология. Эта концепция продемонстрировала свою силу, когда удалось открыть микроорганизмы, вызывающие туберкулез и сифилис. Без представления о главной причине болезни успех специфической терапии с помощью химических препаратов или антибиотиков был бы невозможен.
Диагноз раннего слабоумия по Крепелину (названного впоследствии Блейлером шизофре-нией) в свете такой концептуальной модели основывался на комбинации ряда клинических симптомов с постепенным ухудшением состояния больного, выявляемым при длительном наблюдении. Это диагностическое понятие безоговорочно подразумевало одну главную общую причину. Генетики интуитивно симпатизируют такой идее, потому что их идеальное представление о болезнях базируется на «врожденных ошибках мета-болизма» Гэррода или е1Че конкретнее, на гемоглобинопатиях, где одна специфическая мутация определяет одно отклонение в белке, которое ведет к одной характерной болезни. Мыслящие психиатры, такие, как Джаспер или Блейлер, понимали, что слишком прямолинейное применение такой модели к этой группе заболеваний может привести к ложным заключениям. Однако крепелиновское представление о болезни оказалось удивительно живучим. Его не поколебали открытия последующих десятилетий. Выяснилось, что у многих больных не наблюдается ухудшения, а значительная часть случаев ухудшения (но не все) представляет собой артефакт, вызванный долговременной госпитализацией [)Щ. Сохранение этого диагностического понятия было обеспечено, по крайней мере отчасти, интересной стратегией: всякий раз, когда характерные для шизофрении симптомы наблюдались вместе с признаками органического заболевания, от диагноза шизофрении воздерживались и вместо него ставили такой диагноз, как «шизофреническая реакция». Когда все больные с шизофреническими симптомами, проявлявшие вдобавок признаки определенного орга-нического заболевания, были исключены, осталась группа болезней, для которых не смогли обнаружить специфических причинных факторов.
В значительной части случаев органического поражения мозга шизофреноподобные симптомы описывались чаще, чем можно было ожидать на основе простой вероятности. Кроме того, существует много сообщений об атрофии мозга у хронических шизофреников. Правда, во многих из этих случаев при обследовании семей не обнаружили генетической предрасположенности к «истинной» шизофрении и настоящей причиной этого состояния было развитие иной болезни. С другой стороны, трудно не сделать вывода, что «... если бы диагноз органического поражения не был поставлен независимо от психиатрической симптоматологии, большинство случаев, несомненно, было бы отнесено к шизофрении»
Существует также ряд вполне определенных генетических состояний, которые сопровождаются шизофреноподобными психозами (табл. 8.21)Г К ним относятся 45,ХО- и XYY-кариотипы, различные липидозы взрослых, врожденная гиперплазия надпочечников, гомоцистинурия, болезнь Вильсона и некоторые другие [21643 Некоторые случаи позволяют даже предположить вероятные биологические механизмы; например, снижение поступления фолиевой кислоты или изменение метаболизма и функции сульфатированных аминокислот типа метионина. Такие больные имеют, возможно, аномально высокую способность метилирования дофамина, и метнонин, являясь общим источником метильных групп, может усиливать это действие.

Большинство шизофреников нельзя отнести к разряду больных, имеющих ясно очерченное органическое поражение генетической или негенетической природы. Однако во многих случаях были описаны легкие функциональные отклонения, такие, как уменьшение активности МАО и других ферментов, «рваный» ритм в сочетании с некоторым уменьшением а-активности в ЭЭГ или небольшими отклонениями в ЭЭГ-потенциалах, вызванных зрительными или слуховыми стимулами. Однако ни одно из этих отклонений нельзя найти у всех шизофреников, и потому их причинная связь с заболеванием всегда остается под вопросом. Дополнительное осложнение вносит тот факт, что большинство больных, исследуемых впервые, лечились психотропными препаратами, которые могли изменить многие из представляющих интерес параметров.

Возникает и другой вопрос: некоторые из состояний, перечисленных в табл.8.21, характеризуются аутосомно-рецессивным типом наследования, в доминантных заболеваниях типа порфирии клинические симптомы проявляются только при особых стрессовых условиях. Не может ли быть так, что гетерозиготы (по метахромати-ческой лейкодистрофии) или гомоцистинурии в большей мере подвержены заболеванию шизофренией, в особенности если эта генетическая «слабость» сочетается со склонностью к другим заболеваниям или если к ней добавляются стрессирующие факторы соматической или психологической природы? Возможное небольшое увеличение риска в отношении психозов у гетерозигот по фенилкетонурии отмечалось в разд. Результаты семейных и близнецовых исследований шизофрении согласуются с мультифакто-риальной моделью наследования для описания данных на предварительном уровне: она скорее ставит вопросы, чем отвечает на них. В случае шизофрении ответы будут проще, если представление о единой причине заболева-ния, введенное Крепелином и его последователями, заменить представлением о многопричинности этой болезни. Человеческий мозг является сложной системой, в которой взаимодействует великое можество структурных и биохимических подсистем. Его реакция на экзогенные и эндогенные стрессорные факторы зависит от индивидуальных, генетически контролируемых отклонений в пределах этих подсистем, от анамнеза жизни индивида, от вида и локализации стресса. Многие комбинации внешних и внутренних стрессорных факторов могут привести к одному и тому же или к похожему конечному результату; по-видимому, мозг обладает лишь ограниченным набором способов реагирования на такой стресс, а реакция зависит от специфических подсистем, на которые направлен стресс, и от их врожденной чувствительности.

От вопроса о причинах шизофрении следует перейти к вопросу о ее патогенезе. Какой из функциональных механизмов мозга изменяется при этом заболевании и каким образом изменения вызывают клинические проявления и симптомы? До сих пор ни одна из более или менее стройных теорий не завоевала симпатий большинства специалистов. Однако многие полагают, что общий конечный путь, в котором объединяются все этиологические факторы, мог бы иметь что-то общее с дисфункцией внимания или «ошибочной фильтрацией информации» . Стоит только возникнуть отклонению от нормы, включается в дело врожденная склонность к сохранению приобретенного. Эволюция снабдила человеческий мозг способностью «учиться». Это означает, что характер функции изменяет структуру связей между нейронами таким образом, что повторение этой функции будет проходить легче. В нормальных условиях эта способность приносит определенную пользу, она помогает индивиду справиться с требованиями множества разнообразных обстоятельств окружающей среды. Но, подобно многим другим биологическим приспособлениям, она может стать гибельной при особых условиях, т е. когда функция, предложенная для «изучения», имеет разрушительный характер.

. Сходный механизм достаточно убедительно продемонстрирован для другой болезни мозга (или группы болезней)эпилепсии. Каждый судорожный приступ в этом случае можно рассматривать как вспомогательный процесс при подготовке следующего. По-видимому, эпилептический приступ еще один из очень немногих способов нашего мозга отвечать на различные стимулы. Большую часть принципов, достаточно подробно обсуждавшихся в этом разделе по шизофрении, можно было бы сформулировать сходным образом и при использовании в качестве примера этиологии и патогенеза эпилепсии

Стратегия исследований, направленных на выяснение генетических основ шизофрении. Как говорилось выше, понятие о шизофрении как заболевании является феноменологическим. В отличие от туберкулеза или фенилкетонурии оно не подразумевает единственной главной причины, что вовсе не умаляет значение этого понятия для диагностики. Анализ накопления в семьях, а также полезность этого понятия при генетическом консультировании способствуют лучшему пониманию причин заболевания. Для дальнейшего изучения генетики шизофрении целесооб-разна следующая стратегия. 1. Исследование «мультиплексных семей» (семей с несколькими пораженными болезнью членами). Такие исследования предоставляют наилучшую возможность открыть главные гены и, следовательно, главные биохимические аномалии. 2 Долговременные исследования детей группы высокого риска (т. е детей, имеющих родителей шизофреников) обещают дать ценную информацию. Они уже осуществляются рядом авторов.

3. Следует изучать нормальную генетическую изменчивость тех параметров, которые пред-положительно могут иметь важное значение для шизофрении.
4. В некоторых семьях неблагоприятная комбинация небольших количественных отклонений в биохимических и структурных показателях может вызывать заболевание приблизительно тем же способом, как было описано для косоглазия (разд. 3.4).
Ферменты нейромедиаторов и генетическая изменчивость нормального поведения. Нейромедиаторные ферменты обнаруживают отклонения в активности не только при аффективных расстройствах и психозах; изменчивость в заметных пределах существует также между нормальными индивидами. Близнецовые исследования показали, что эта изменчивость в значительной мере определяется генетически. Для одного из ферментов, дофамин-В-гидроксил азы, на основе семейных данных удалось продемонстрировать единый генетический вариант с нулевой активностью в сыворотке ?22387-2240]. Однако до сих пор не было сообщений о его корреляциях с поведенческими показателями или с функцией автономной нервной системы (синапсы симпатической нервной системы являются адренергическими).

Нейромедиаторы, подобно многим другим биологически активным молекулам, должны прореагировать с рецепторами (обычно на поверхности клеток), для того чтобы выполнить свою биологическую функцию. Эти рецепторы, как и ферменты, могутхарактеризоваться генетической изменчивостью. Большинство из известных до сих пор заболеваний, связанных с рецепторами, возникают изза снижения рецепторной активности почти до нуля , но с помощью близнецовых исследований для адренергических рецепторов тромбоцитов человека и для рецепторов липопротеинов низкой плотности была установлена генетическая изменчивость в нормальном диапазоне. Рецепторы так же, как ферменты, можно изучать с помощью различных физико-химических методов. Вполне возможно, что именно такой путь исследований откроет новый, функционально важный тип генетической изменчивости.

Другие параметры биохимии мозга, которые могли бы влиять на его функции и поведение человека. Мозг обладает очень высокой потребностью в энергии. Он использует около 20% всего поглощаемого кислорода. Кроме того, мозг чрезвычайно чувствителен к отсутствию кислорода: достаточно нескольких минут для того, чтобы вызвать его необратимое повреждение. В связи с этим было бы разумно ожидать наличия генетической изменчивости у гликолитических ферментов ткани мозга человека. Однако полиморфизма у гликолитических ферментов обнаружено не было.

Критическая оценка попыток связать по-веденческую изменчивость с биохимическими различиями в функции мозга. Несмотря на интересные предположения, попытки объяснить нормальное или патологическое поведение с помощью какого-либо биохимического механизма, детерминируемого генетически, пока не удались. Нет ни единой модели, на которой можно было бы выяснить цепь событий от генетического варианта до поведенческого признака. И всетаки этот подход заслуживает внимания. Учитывая нынешнее состояние исследований, можно предположить, что прорыв произойдет в области изучения аффективных расстройств.

Напомним, что норадреналин, дофамин и серотонин составляют только часть всех нейромедиаторов; для других соединений этого класса генетических исследований вы-полнено мало или они вообще не проводились. Нейромедиаторы представляют только один из аспектов мозговой функции, между тем индивидуальные различия вполне возможны и в развитии мозга, и в количестве нервных клеток, и в числе связей между ними. Например, число апикальных дендритов в зрительной зоне коры мозга мышей уменьшается, если животное растет в темноте. Затылочный аритм в ЭЭГ в среднем хуже развит у взрослых людей, родившихся слепыми Как отмечалось выше, в нормальных условиях межиндивидуальная изменчивость ЭЭГ и особенно развитие аритма определяются исключительно генетическими факторами. Однако структуры мозга, продуцирующие ЭЭГ зрительной коры, могут адекватно развиваться, только если они получают соответствующий сенсорный вход. Генетическая программа развития мозга может быть выполнена только при взаимодействии с окружающей средой. Сравнивая шш попытки проникновения в суть генетической изменчивости функции мозга, влияющей на поведение человека, с нашими знаниями о генетическом аппарате эритроцитов , мы понимаем, насколько фрагментарна информация относительно поведения. Если для гена гемоглобина мы мож шаг за шагом проследить, как определенное изменение в последовательности ДНК трансформируется в изменение фенотипа, в области генетики поведения у нас в руках только измерения и сравнение фенотипических показателей, которые далеки от действия генов. Мы делаем всего лишь первые шаги в анализе промежуточных переменных. Не окажется ли так, что участвующие здесь механизмы более сложны и запутанны, а взаимодействие со средой более существенно для адекватного развития функции мозга и даже его структурных элементов? В этом не было бы ничего удивительного, поскольку человеческий мозг является самым поздним и самым сложным продуктом эволюции. Немногие имеющиеся на сегодня дан , ньщ поддерживают такое предположение в начале этой главы мы отметили, что генетика поведения представляет собой концептуально самое важное направление генетики человека. Однако наши знания в этом вопросе все еще в высшей степени неудовлетворительны и фрагментарны, теоретические позиции наименее продуманы, а у научных гипотез мало объективных основа-ний. Ученые-это люди со своими предубеждениями и эмоциями; когда нет разработанной теории и прочного эмпирического фундамента, они в большей мере под-вержены влиянию своих личных симпатий. Наиболее ожесточенные споры породила проблема существования генетически детерминируемых различий поведения различных этнических групп.